Por Vianey Sánchez Islas | Nutrióloga y formuladora de Concepto One®
Tiempo de lectura: 10 minutos
Una mujer puede tener lesiones endometriósicas extensas y experimentar relativamente poco dolor. Otra puede presentar lesiones pequeñas y vivir con síntomas que interfieren profundamente con su vida cotidiana. Incluso después de una cirugía, algunas pacientes continúan experimentando dolor aunque las lesiones visibles hayan sido retiradas.
Esta relación imperfecta entre la extensión de la enfermedad y la intensidad de sus síntomas es una de las características más interesantes de la endometriosis. También tiene consecuencias importantes para quienes viven con ella. Cuando el dolor no corresponde con los hallazgos clínicos esperados, algunas pacientes enfrentan dificultades para que sus síntomas sean reconocidos y estudiados. En una enfermedad donde el dolor menstrual intenso se ha normalizado con demasiada frecuencia, esta falta de correspondencia puede contribuir a retrasar una atención adecuada.
La endometriosis se caracteriza por la presencia de tejido similar al endometrio fuera del útero, principalmente en la cavidad pélvica. Su desarrollo involucra procesos hormonales, inmunológicos, vasculares y neurológicos que interactúan entre sí [1]. Sin embargo, la presencia de estas alteraciones no explica por completo una característica fundamental de la enfermedad: el tejido endometriósico consigue establecerse y mantenerse activo en un entorno donde normalmente no debería encontrarse.
Esta capacidad de supervivencia ha abierto líneas de investigación que van mucho más allá de los mediadores inflamatorios. Entre ellas se encuentran el estrés oxidativo, las alteraciones en la señalización celular y los mecanismos que regulan la proliferación, diferenciación y muerte de las células.
Estas líneas de investigación pueden resultar valiosas tanto para quienes viven con endometriosis como para los profesionales de la salud que participan en su atención. Comprender qué permite que las lesiones persistan nos ayuda a interpretar mejor la complejidad de la enfermedad y abre nuevas preguntas sobre las posibilidades de intervención. Desde la nutrición y la suplementación, también nos invita a explorar estrategias dirigidas a objetivos diferentes, pero potencialmente complementarios.
Sobrevivir fuera del útero requiere algo más que inflamación
Una de las teorías más conocidas sobre el origen de la endometriosis es la menstruación retrógrada, un fenómeno mediante el cual parte del contenido menstrual puede desplazarse hacia la cavidad pélvica a través de las trompas de Falopio.
Lo interesante es que la menstruación retrógrada también ocurre en muchas mujeres que nunca desarrollan endometriosis. Por lo tanto, la llegada de células endometriales a la cavidad pélvica no explica por sí misma la aparición de la enfermedad.
Para que una lesión consiga establecerse deben coincidir diversas condiciones. Las células necesitan sobrevivir fuera de su localización habitual, interactuar con el tejido que las rodea y obtener los recursos necesarios para mantener su actividad. Al mismo tiempo, deben enfrentarse a mecanismos inmunológicos que normalmente participan en el reconocimiento y eliminación de células y restos tisulares.
En la endometriosis se han descrito alteraciones en esta vigilancia inmunológica, particularmente en la actividad de macrófagos y otras células que participan en la respuesta local [1].
Los macrófagos merecen especial atención porque sus funciones van mucho más allá de eliminar microorganismos o restos celulares. También intervienen en la reparación de tejidos, la producción de mediadores inflamatorios y la formación de nuevos vasos sanguíneos. Dependiendo de las señales que reciben, pueden contribuir a crear condiciones favorables para la persistencia de las lesiones.
A esto se suma la influencia hormonal. La endometriosis es una enfermedad dependiente de estrógenos y presenta alteraciones en la respuesta a la progesterona. Este entorno hormonal puede interactuar con las señales inmunológicas y favorecer procesos relacionados con la actividad del tejido endometriósico [1].
Micrografía de endometriosis ovárica con tinción hematoxilina-eosina (H&E), en la que se identifican estructuras glandulares y estromales de tipo endometrial fuera de su localización habitual.
La inflamación participa en este escenario, pero también puede convertirse en una consecuencia de las interacciones que permiten mantenerlo. La persistencia de las lesiones implica una relación continua con el entorno hormonal, inmunológico y metabólico, donde numerosas señales pueden influir en el comportamiento celular.
Y precisamente algunas de esas señales están relacionadas con el equilibrio oxidativo.
Lo que el estrés oxidativo puede decirnos sobre el comportamiento celular
Cuando hablamos de estrés oxidativo, es habitual pensar en radicales libres y antioxidantes. Sin embargo, esa explicación deja fuera una parte interesante de la fisiología celular.
Las especies reactivas de oxígeno no son exclusivamente sustancias capaces de producir daño. En cantidades reguladas, participan en la comunicación entre células y en vías de señalización relacionadas con la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Su actividad forma parte del funcionamiento normal del organismo. El problema aparece cuando se pierde el equilibrio entre su producción y los sistemas encargados de regularlas.
En la endometriosis, la presencia de sangre y productos derivados de su degradación en la cavidad peritoneal puede contribuir a generar un entorno oxidativo particular. El hierro liberado durante estos procesos favorece reacciones que producen especies reactivas de oxígeno, mientras que las células inmunitarias activadas también participan en su generación [1].
Este ambiente puede influir en los procesos inflamatorios y en distintas vías celulares relacionadas con la actividad de las lesiones. Por eso, al estudiar compuestos antioxidantes en endometriosis, me parece más útil observar qué procesos biológicos se están investigando que clasificarlos únicamente por su capacidad para neutralizar radicales libres.
Un ejemplo es la N-acetilcisteína (NAC), cuyo interés está relacionado con su papel como precursor de cisteína para la síntesis de glutatión. Este último participa en el mantenimiento del equilibrio redox intracelular, esencial para regular las condiciones oxidativas y las respuestas celulares asociadas.
La NAC ha despertado interés por sus posibles efectos sobre procesos vinculados con la actividad del tejido endometriósico, pero también porque existen investigaciones clínicas que han evaluado su administración directamente en mujeres con la enfermedad.
En 2023, Anastasi y colaboradores publicaron un estudio prospectivo italiano en el que evaluaron la administración de NAC en mujeres con endometriosis. Las participantes recibieron el compuesto durante tres meses, utilizando una pauta de 600 mg tres veces al día, durante tres días consecutivos de cada semana [2].
Los investigadores observaron reducciones significativas en dismenorrea, dispareunia y dolor pélvico crónico. También registraron una disminución en el tamaño de los endometriomas ováricos y en el consumo de antiinflamatorios no esteroideos.
Estos resultados son particularmente interesantes porque el estudio evaluó tanto síntomas como características de las lesiones. Aunque su diseño sin grupo comparador no permite establecer cuánto de la mejoría fue atribuible a la NAC, constituye un antecedente clínico relevante para continuar investigando esta intervención.
Una pista diferente: células que responden de otra manera
El estrés oxidativo es solo una parte de la historia. Otra línea de investigación está explorando cómo se comportan las células endometriales y qué ocurre cuando se alteran los mecanismos encargados de regular su diferenciación y supervivencia.
En 2024, Delenko y colaboradores publicaron un estudio sobre los efectos de la quercetina en células del estroma endometrial obtenidas del efluente menstrual de mujeres con y sin endometriosis [3].
La investigación se centró en la decidualización, un proceso mediante el cual las células del estroma endometrial experimentan cambios necesarios para preparar el tejido ante una posible implantación embrionaria. Se trata de una respuesta fisiológica importante que puede encontrarse alterada en mujeres con endometriosis.
Los investigadores observaron que la quercetina favorecía marcadores de decidualización y modificaba la actividad de vías de señalización relacionadas con AKT, ERK y p53, proteínas que participan en mecanismos de supervivencia, proliferación y respuesta celular.
El estudio también exploró la senescencia celular, un estado en el que las células dejan de dividirse, pero pueden conservar una actividad metabólica capaz de modificar su entorno. En los cultivos estudiados, los resultados respaldaron el interés de investigar la relación entre quercetina, senescencia y decidualización.
Este hallazgo introduce una perspectiva particularmente interesante. Algunas alteraciones relacionadas con la endometriosis pueden estudiarse desde la manera en que las células responden a señales que regulan su diferenciación y permanencia en el tejido.
La investigación se realizó sobre células endometriales obtenidas del efluente menstrual, no sobre la reducción clínica de lesiones mediante suplementación. Su aportación está en identificar mecanismos que podrían orientar investigaciones posteriores.
Esta relación entre el entorno oxidativo y las respuestas celulares ayuda a entender por qué la quercetina y la NAC han sido exploradas conjuntamente.
En 2020, Fadin y colaboradores publicaron una investigación que incluyó experimentos de laboratorio y un estudio clínico con 33 mujeres que recibieron una combinación de quercetina, extracto de cúrcuma y NAC [4].
Durante el seguimiento, los investigadores registraron mejorías en indicadores de dolor asociado con endometriosis. Aunque los resultados corresponden a la combinación estudiada, representan un antecedente interesante de cómo estas hipótesis celulares han comenzado a trasladarse a intervenciones evaluadas en pacientes.
Una lesión y el dolor que produce pueden seguir caminos diferentes
La relación entre las lesiones y el dolor añade otra dimensión a esta discusión, especialmente porque nos obliga a distinguir entre lo que podemos observar mediante una exploración clínica y lo que experimenta la paciente.
Las lesiones endometriósicas pueden favorecer procesos de inflamación local y el desarrollo de fibras nerviosas. Sin embargo, también pueden producirse modificaciones en la manera en que el sistema nervioso procesa los estímulos dolorosos.
En algunas pacientes aparece un fenómeno conocido como sensibilización central, en el que las vías encargadas de procesar el dolor desarrollan una mayor capacidad de respuesta. Esto puede contribuir a que determinados estímulos se perciban con mayor intensidad y a que el dolor persista incluso después de intervenir sobre las lesiones.
Un estudio publicado en JAMA Network Open evaluó a 239 pacientes sometidas a cirugía por endometriosis. Los investigadores encontraron que las puntuaciones más altas en un cuestionario de síntomas asociados con sensibilización central se relacionaban con peores resultados de dolor durante el seguimiento posquirúrgico [5].
Este hallazgo ayuda a comprender una situación especialmente difícil para algunas pacientes: continuar con dolor después de una cirugía que se esperaba que mejorara sus síntomas. La persistencia del dolor no implica necesariamente que la intervención haya sido inútil ni que el dolor carezca de una explicación fisiológica. La sensibilización central describe modificaciones reales en el procesamiento de las señales dolorosas, que pueden requerir atención incluso después de tratar las lesiones.
La intensidad del dolor no necesita corresponder con la cantidad de lesiones visibles para justificar una intervención adecuada.
Esta distinción resulta especialmente importante en una enfermedad cuyos síntomas pueden confundirse durante años con molestias menstruales habituales. Reconocer que la menstruación puede producir incomodidad no debería llevarnos a normalizar un dolor que limita el trabajo, el descanso, la movilidad o las actividades cotidianas.
Esta complejidad también explica por qué es importante diferenciar los objetivos de las intervenciones que investigamos. Evaluar cambios en el tamaño de un endometrioma es distinto de estudiar una mejoría en la dismenorrea, la dispareunia o la necesidad de utilizar analgésicos.
En este contexto resultan interesantes algunas investigaciones sobre combinaciones de compuestos antioxidantes.
El estudio LEAP, publicado en 2018, evaluó una preparación de NAC, ácido alfa-lipoico y bromelina en mujeres con dolor pélvico asociado con endometriosis [6].
Durante el seguimiento se observaron mejorías en la intensidad del dolor y una menor utilización de analgésicos de rescate. Se trató de un estudio abierto, sin grupo comparador, cuyos resultados aportan información sobre la evolución de las pacientes tratadas con esa combinación.
La bromelina, un complejo de enzimas proteolíticas obtenido principalmente de la piña, forma parte de esa investigación. Su actividad enzimática es una característica relevante al formularla, por lo que conviene considerar tanto su cantidad en miligramos como las unidades de actividad declaradas, habitualmente expresadas en GDU.
Este antecedente, junto con los estudios sobre NAC y quercetina, muestra que la investigación sobre suplementación en endometriosis está explorando diferentes aspectos de la enfermedad: desde el comportamiento celular y las condiciones oxidativas hasta desenlaces clínicos relacionados con el dolor. No todos estos estudios responden a la misma pregunta y justamente ahí encontramos parte de su valor.
De comprender los mecanismos a desarrollar una formulación
Al desarrollar nuestro nuevo Balance EDM, nos interesó particularmente la relación entre estas líneas de investigación. El equilibrio oxidativo participa en la regulación de determinadas vías de señalización, las respuestas celulares influyen en el comportamiento del tejido y la actividad de las lesiones puede contribuir a sus manifestaciones clínicas. Comprender estas conexiones permite plantear estrategias de formulación con un fundamento más específico.
Esta fue una de las razones para considerar conjuntamente la NAC y la quercetina. Nos interesaba integrar los antecedentes clínicos de la NAC con investigaciones que exploran la señalización y diferenciación celular, sin reducir la selección de ingredientes a una clasificación general de antioxidantes. Los estudios sobre combinaciones utilizadas en mujeres con endometriosis también aportaron una referencia relevante para incorporar bromelina, considerando tanto sus antecedentes de investigación como su actividad enzimática.
El interés por el entorno oxidativo nos llevó a incluir tetrahidrocurcuminoides, compuestos cuya actividad antioxidante se ha estudiado experimentalmente. Investigaciones como la de Sugiyama y colaboradores han examinado los mecanismos por los que la tetrahidrocurcumina puede inhibir procesos de peroxidación lipídica [7]. Nuestra formulación se completa con BioPerine®, un extracto estandarizado de pimienta negra utilizado en suplementación por su interés en la disponibilidad de determinados compuestos.
Cada porción de dos cápsulas de aporta 700 mg de NAC, 200 mg de quercetina y 65 mg de bromelina, con una actividad declarada de 130 GDU, además de un extracto estandarizado al 95 % de tetrahidrocurcuminoides y BioPerine®.
Las cantidades de nuestra formulación son diferentes de las pautas utilizadas en los estudios clínicos revisados. Estos trabajos, junto con la investigación experimental, constituyen los antecedentes que orientaron la selección de compuestos, mientras que la eficacia clínica del producto terminado requiere una evaluación propia.
Lo que buscamos con este producto fue reunir ingredientes cuya selección respondiera a preguntas científicas concretas sobre la endometriosis. Para nosotros, formular también implica distinguir entre una hipótesis biológica interesante, un resultado experimental y un beneficio observado en pacientes. Cada nivel de evidencia aporta información diferente y permite tomar decisiones de desarrollo con mayor criterio.
Diferentes estrategias pueden tener lugar en una misma intervención nutricional
Nuestro interés por estas líneas de investigación no desplaza otras estrategias de suplementación que utilizamos habitualmente.
El omega-3, particularmente EPA y DHA, participa en la composición de las membranas celulares y en la producción de mediadores lipídicos relacionados con la regulación y resolución de procesos inflamatorios. La vitamina D interviene en funciones inmunológicas y en diversos mecanismos de regulación celular.
Ambos nutrientes pueden formar parte de una intervención nutricional cuando existe una indicación adecuada. En endometriosis se han estudiado también sus posibles efectos sobre el dolor, aunque los ensayos clínicos específicos, como el estudio SAGE, todavía presentan resultados que requieren mayor investigación [8].
Atender una deficiencia nutricional, asegurar una ingesta adecuada de determinados nutrientes o explorar una intervención complementaria sobre procesos relacionados con la enfermedad son decisiones que responden a objetivos distintos.
Sin embargo, una recomendación puede tener un fundamento científico adecuado y aun así resultar poco viable para la persona que la recibe. La endometriosis puede exigir consultas, estudios, tratamientos y seguimiento durante periodos prolongados. Para algunas pacientes, acceder a estos servicios implica gastos importantes, ausencias laborales o reorganizar responsabilidades de cuidado que no siempre pueden delegarse.
Estas condiciones también importan cuando hablamos de nutrición. Recomendar múltiples suplementos, cambios alimentarios difíciles de sostener o intervenciones costosas sin valorar su pertinencia puede añadir exigencias a una vida cotidiana que ya se encuentra condicionada por los síntomas.
Por eso, individualizar una intervención significa algo más que ajustar cantidades o seleccionar ingredientes según un diagnóstico. También requiere establecer prioridades, considerar los tratamientos concomitantes y reconocer qué medidas son razonables para las circunstancias de cada paciente.
No todas las personas necesitan los mismos suplementos y ninguna debería interpretar que su evolución depende de cumplir una rutina nutricional perfecta. La alimentación puede ofrecer recursos importantes para el cuidado de la salud, pero no corresponde atribuir a las decisiones individuales toda la responsabilidad sobre una enfermedad cuya fisiopatología es compleja y cuyo acceso a diagnóstico y tratamiento también depende de condiciones sociales.
Balance EDM se plantea como una opción complementaria basada en las líneas de investigación descritas, dentro de una valoración individual que contemple los tratamientos, necesidades y posibilidades de cada paciente. Su uso está dirigido a personas adultas y no está indicado durante el embarazo o la lactancia.
Lo que todavía podemos aprender de las lesiones
Hay una diferencia importante entre estudiar qué produce una lesión y comprender qué le permite seguir existiendo.
Durante mucho tiempo, la conversación sobre endometriosis se ha concentrado en sus consecuencias más evidentes: inflamación, dolor y alteraciones reproductivas. Son aspectos fundamentales, especialmente porque determinan buena parte de la experiencia clínica de las pacientes.
Pero la investigación sobre el comportamiento celular nos invita a mirar una etapa anterior.
Antes de que una lesión contribuya al dolor, sus células han tenido que sobrevivir, establecer relaciones con el tejido circundante y responder a señales que permiten mantener su actividad. Algunas de esas señales participan también en procesos fisiológicos normales, como la reparación de tejidos, la respuesta inmunitaria o la diferenciación celular.
Esta observación modifica la manera de interpretar la investigación sobre antioxidantes y otros compuestos. Su interés no se limita a reducir sustancias asociadas con inflamación. También podemos estudiar cómo determinadas condiciones bioquímicas influyen en las respuestas celulares que favorecen o restringen la supervivencia de un tejido.
Es precisamente esa conexión entre el entorno oxidativo, la señalización y el comportamiento de las células la que hace que esta línea de investigación merezca atención.
Y hay algo más que esta perspectiva permite reconsiderar: cuando el dolor, la extensión de las lesiones y la respuesta al tratamiento no siguen una relación sencilla, el problema no está necesariamente en lo que la paciente describe. Puede estar en las variables que todavía no estamos considerando.
Esto tiene consecuencias tanto para la investigación como para la atención clínica. Comprender mejor los mecanismos de la enfermedad puede ampliar nuestras posibilidades terapéuticas, pero también debería mejorar la manera en que escuchamos, evaluamos y acompañamos a quienes viven con ella.
Quizá una de las preguntas más útiles sobre endometriosis no sea únicamente qué mantiene la inflamación, sino qué permite que el tejido continúe respondiendo a un entorno que favorece su permanencia.
Es una diferencia sutil, pero cambia lo que decidimos investigar. Y también nos recuerda que aquello que todavía no podemos explicar completamente no deja de tener consecuencias reales en la vida de una persona.
Referencias científicas
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Saunders PTK, Horne AW. Endometriosis: etiology, pathobiology, and therapeutic prospects. Cell. 2021;184(11):2807-2824. doi:10.1016/j.cell.2021.04.041.
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Anastasi E, Scaramuzzino S, Viscardi MF, Viggiani V, Piccioni MG, Cacciamani L, et al. Efficacy of N-acetylcysteine on endometriosis-related pain, size reduction of ovarian endometriomas, and fertility outcomes. Int J Environ Res Public Health. 2023;20(6):4686. doi:10.3390/ijerph20064686.
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Delenko J, Xue X, Chatterjee PK, Hyman N, Shih AJ, Adelson RP, et al. Quercetin enhances decidualization through AKT-ERK-p53 signaling and supports a role for senescence in endometriosis. Reprod Biol Endocrinol. 2024;22:100. doi:10.1186/s12958-024-01265-z.
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Fadin M, Nicoletti MC, Pellizzato M, Accardi M, Baietti MG, Fratter A. Effectiveness of the integration of quercetin, turmeric, and N-acetylcysteine in reducing inflammation and pain associated with endometriosis. In-vitro and in-vivo studies. Minerva Ginecol. 2020;72(5):285-291. doi:10.23736/S0026-4784.20.04615-8.
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Orr NL, Huang AJ, Liu YD, Noga H, Bedaiwy MA, Williams C, et al. Association of Central Sensitization Inventory scores with pain outcomes after endometriosis surgery. JAMA Netw Open. 2023;6(2). doi:10.1001/jamanetworkopen.2023.0780.
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Lete I, Mendoza N, de la Viuda E, Carmona F. Effectiveness of an antioxidant preparation with N-acetyl cysteine, alpha lipoic acid and bromelain in the treatment of endometriosis-associated pelvic pain: LEAP study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2018;228:221-224. doi:10.1016/j.ejogrb.2018.07.002.
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Sugiyama Y, Kawakishi S, Osawa T. Involvement of the beta-diketone moiety in the antioxidative mechanism of tetrahydrocurcumin. Biochem Pharmacol. 1996;52(4):519-525. doi:10.1016/0006-2952(96)00302-4.
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Nodler JL, DiVasta AD, Vitonis AF, Karevicius S, Malsch M, Sarda V, et al. Supplementation with vitamin D or ω-3 fatty acids in adolescent girls and young women with endometriosis (SAGE): a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Am J Clin Nutr. 2020;112(1):229-236. doi:10.1093/ajcn/nqaa096.
Endometriosis: más allá de la inflamación
Por Vianey Sánchez Islas | Nutrióloga y formuladora de Concepto One®
Tiempo de lectura: 10 minutos
Una mujer puede tener lesiones endometriósicas extensas y experimentar relativamente poco dolor. Otra puede presentar lesiones pequeñas y vivir con síntomas que interfieren profundamente con su vida cotidiana. Incluso después de una cirugía, algunas pacientes continúan experimentando dolor aunque las lesiones visibles hayan sido retiradas.
Esta relación imperfecta entre la extensión de la enfermedad y la intensidad de sus síntomas es una de las características más interesantes de la endometriosis. También tiene consecuencias importantes para quienes viven con ella. Cuando el dolor no corresponde con los hallazgos clínicos esperados, algunas pacientes enfrentan dificultades para que sus síntomas sean reconocidos y estudiados. En una enfermedad donde el dolor menstrual intenso se ha normalizado con demasiada frecuencia, esta falta de correspondencia puede contribuir a retrasar una atención adecuada.
La endometriosis se caracteriza por la presencia de tejido similar al endometrio fuera del útero, principalmente en la cavidad pélvica. Su desarrollo involucra procesos hormonales, inmunológicos, vasculares y neurológicos que interactúan entre sí [1]. Sin embargo, la presencia de estas alteraciones no explica por completo una característica fundamental de la enfermedad: el tejido endometriósico consigue establecerse y mantenerse activo en un entorno donde normalmente no debería encontrarse.
Esta capacidad de supervivencia ha abierto líneas de investigación que van mucho más allá de los mediadores inflamatorios. Entre ellas se encuentran el estrés oxidativo, las alteraciones en la señalización celular y los mecanismos que regulan la proliferación, diferenciación y muerte de las células.
Estas líneas de investigación pueden resultar valiosas tanto para quienes viven con endometriosis como para los profesionales de la salud que participan en su atención. Comprender qué permite que las lesiones persistan nos ayuda a interpretar mejor la complejidad de la enfermedad y abre nuevas preguntas sobre las posibilidades de intervención. Desde la nutrición y la suplementación, también nos invita a explorar estrategias dirigidas a objetivos diferentes, pero potencialmente complementarios.
Sobrevivir fuera del útero requiere algo más que inflamación
Una de las teorías más conocidas sobre el origen de la endometriosis es la menstruación retrógrada, un fenómeno mediante el cual parte del contenido menstrual puede desplazarse hacia la cavidad pélvica a través de las trompas de Falopio.
Lo interesante es que la menstruación retrógrada también ocurre en muchas mujeres que nunca desarrollan endometriosis. Por lo tanto, la llegada de células endometriales a la cavidad pélvica no explica por sí misma la aparición de la enfermedad.
Para que una lesión consiga establecerse deben coincidir diversas condiciones. Las células necesitan sobrevivir fuera de su localización habitual, interactuar con el tejido que las rodea y obtener los recursos necesarios para mantener su actividad. Al mismo tiempo, deben enfrentarse a mecanismos inmunológicos que normalmente participan en el reconocimiento y eliminación de células y restos tisulares.
En la endometriosis se han descrito alteraciones en esta vigilancia inmunológica, particularmente en la actividad de macrófagos y otras células que participan en la respuesta local [1].
Los macrófagos merecen especial atención porque sus funciones van mucho más allá de eliminar microorganismos o restos celulares. También intervienen en la reparación de tejidos, la producción de mediadores inflamatorios y la formación de nuevos vasos sanguíneos. Dependiendo de las señales que reciben, pueden contribuir a crear condiciones favorables para la persistencia de las lesiones.
A esto se suma la influencia hormonal. La endometriosis es una enfermedad dependiente de estrógenos y presenta alteraciones en la respuesta a la progesterona. Este entorno hormonal puede interactuar con las señales inmunológicas y favorecer procesos relacionados con la actividad del tejido endometriósico [1].
Micrografía de endometriosis ovárica con tinción hematoxilina-eosina (H&E), en la que se identifican estructuras glandulares y estromales de tipo endometrial fuera de su localización habitual.
La inflamación participa en este escenario, pero también puede convertirse en una consecuencia de las interacciones que permiten mantenerlo. La persistencia de las lesiones implica una relación continua con el entorno hormonal, inmunológico y metabólico, donde numerosas señales pueden influir en el comportamiento celular.
Y precisamente algunas de esas señales están relacionadas con el equilibrio oxidativo.
Lo que el estrés oxidativo puede decirnos sobre el comportamiento celular
Cuando hablamos de estrés oxidativo, es habitual pensar en radicales libres y antioxidantes. Sin embargo, esa explicación deja fuera una parte interesante de la fisiología celular.
Las especies reactivas de oxígeno no son exclusivamente sustancias capaces de producir daño. En cantidades reguladas, participan en la comunicación entre células y en vías de señalización relacionadas con la proliferación, la diferenciación y la supervivencia celular. Su actividad forma parte del funcionamiento normal del organismo. El problema aparece cuando se pierde el equilibrio entre su producción y los sistemas encargados de regularlas.
En la endometriosis, la presencia de sangre y productos derivados de su degradación en la cavidad peritoneal puede contribuir a generar un entorno oxidativo particular. El hierro liberado durante estos procesos favorece reacciones que producen especies reactivas de oxígeno, mientras que las células inmunitarias activadas también participan en su generación [1].
Este ambiente puede influir en los procesos inflamatorios y en distintas vías celulares relacionadas con la actividad de las lesiones. Por eso, al estudiar compuestos antioxidantes en endometriosis, me parece más útil observar qué procesos biológicos se están investigando que clasificarlos únicamente por su capacidad para neutralizar radicales libres.
Un ejemplo es la N-acetilcisteína (NAC), cuyo interés está relacionado con su papel como precursor de cisteína para la síntesis de glutatión. Este último participa en el mantenimiento del equilibrio redox intracelular, esencial para regular las condiciones oxidativas y las respuestas celulares asociadas.
La NAC ha despertado interés por sus posibles efectos sobre procesos vinculados con la actividad del tejido endometriósico, pero también porque existen investigaciones clínicas que han evaluado su administración directamente en mujeres con la enfermedad.
En 2023, Anastasi y colaboradores publicaron un estudio prospectivo italiano en el que evaluaron la administración de NAC en mujeres con endometriosis. Las participantes recibieron el compuesto durante tres meses, utilizando una pauta de 600 mg tres veces al día, durante tres días consecutivos de cada semana [2].
Los investigadores observaron reducciones significativas en dismenorrea, dispareunia y dolor pélvico crónico. También registraron una disminución en el tamaño de los endometriomas ováricos y en el consumo de antiinflamatorios no esteroideos.
Estos resultados son particularmente interesantes porque el estudio evaluó tanto síntomas como características de las lesiones. Aunque su diseño sin grupo comparador no permite establecer cuánto de la mejoría fue atribuible a la NAC, constituye un antecedente clínico relevante para continuar investigando esta intervención.
Una pista diferente: células que responden de otra manera
El estrés oxidativo es solo una parte de la historia. Otra línea de investigación está explorando cómo se comportan las células endometriales y qué ocurre cuando se alteran los mecanismos encargados de regular su diferenciación y supervivencia.
En 2024, Delenko y colaboradores publicaron un estudio sobre los efectos de la quercetina en células del estroma endometrial obtenidas del efluente menstrual de mujeres con y sin endometriosis [3].
La investigación se centró en la decidualización, un proceso mediante el cual las células del estroma endometrial experimentan cambios necesarios para preparar el tejido ante una posible implantación embrionaria. Se trata de una respuesta fisiológica importante que puede encontrarse alterada en mujeres con endometriosis.
Los investigadores observaron que la quercetina favorecía marcadores de decidualización y modificaba la actividad de vías de señalización relacionadas con AKT, ERK y p53, proteínas que participan en mecanismos de supervivencia, proliferación y respuesta celular.
El estudio también exploró la senescencia celular, un estado en el que las células dejan de dividirse, pero pueden conservar una actividad metabólica capaz de modificar su entorno. En los cultivos estudiados, los resultados respaldaron el interés de investigar la relación entre quercetina, senescencia y decidualización.
Este hallazgo introduce una perspectiva particularmente interesante. Algunas alteraciones relacionadas con la endometriosis pueden estudiarse desde la manera en que las células responden a señales que regulan su diferenciación y permanencia en el tejido.
La investigación se realizó sobre células endometriales obtenidas del efluente menstrual, no sobre la reducción clínica de lesiones mediante suplementación. Su aportación está en identificar mecanismos que podrían orientar investigaciones posteriores.
Esta relación entre el entorno oxidativo y las respuestas celulares ayuda a entender por qué la quercetina y la NAC han sido exploradas conjuntamente.
En 2020, Fadin y colaboradores publicaron una investigación que incluyó experimentos de laboratorio y un estudio clínico con 33 mujeres que recibieron una combinación de quercetina, extracto de cúrcuma y NAC [4].
Durante el seguimiento, los investigadores registraron mejorías en indicadores de dolor asociado con endometriosis. Aunque los resultados corresponden a la combinación estudiada, representan un antecedente interesante de cómo estas hipótesis celulares han comenzado a trasladarse a intervenciones evaluadas en pacientes.
Una lesión y el dolor que produce pueden seguir caminos diferentes
La relación entre las lesiones y el dolor añade otra dimensión a esta discusión, especialmente porque nos obliga a distinguir entre lo que podemos observar mediante una exploración clínica y lo que experimenta la paciente.
Las lesiones endometriósicas pueden favorecer procesos de inflamación local y el desarrollo de fibras nerviosas. Sin embargo, también pueden producirse modificaciones en la manera en que el sistema nervioso procesa los estímulos dolorosos.
En algunas pacientes aparece un fenómeno conocido como sensibilización central, en el que las vías encargadas de procesar el dolor desarrollan una mayor capacidad de respuesta. Esto puede contribuir a que determinados estímulos se perciban con mayor intensidad y a que el dolor persista incluso después de intervenir sobre las lesiones.
Un estudio publicado en JAMA Network Open evaluó a 239 pacientes sometidas a cirugía por endometriosis. Los investigadores encontraron que las puntuaciones más altas en un cuestionario de síntomas asociados con sensibilización central se relacionaban con peores resultados de dolor durante el seguimiento posquirúrgico [5].
Este hallazgo ayuda a comprender una situación especialmente difícil para algunas pacientes: continuar con dolor después de una cirugía que se esperaba que mejorara sus síntomas. La persistencia del dolor no implica necesariamente que la intervención haya sido inútil ni que el dolor carezca de una explicación fisiológica. La sensibilización central describe modificaciones reales en el procesamiento de las señales dolorosas, que pueden requerir atención incluso después de tratar las lesiones.
Esta distinción resulta especialmente importante en una enfermedad cuyos síntomas pueden confundirse durante años con molestias menstruales habituales. Reconocer que la menstruación puede producir incomodidad no debería llevarnos a normalizar un dolor que limita el trabajo, el descanso, la movilidad o las actividades cotidianas.
Esta complejidad también explica por qué es importante diferenciar los objetivos de las intervenciones que investigamos. Evaluar cambios en el tamaño de un endometrioma es distinto de estudiar una mejoría en la dismenorrea, la dispareunia o la necesidad de utilizar analgésicos.
En este contexto resultan interesantes algunas investigaciones sobre combinaciones de compuestos antioxidantes.
El estudio LEAP, publicado en 2018, evaluó una preparación de NAC, ácido alfa-lipoico y bromelina en mujeres con dolor pélvico asociado con endometriosis [6].
Durante el seguimiento se observaron mejorías en la intensidad del dolor y una menor utilización de analgésicos de rescate. Se trató de un estudio abierto, sin grupo comparador, cuyos resultados aportan información sobre la evolución de las pacientes tratadas con esa combinación.
La bromelina, un complejo de enzimas proteolíticas obtenido principalmente de la piña, forma parte de esa investigación. Su actividad enzimática es una característica relevante al formularla, por lo que conviene considerar tanto su cantidad en miligramos como las unidades de actividad declaradas, habitualmente expresadas en GDU.
Este antecedente, junto con los estudios sobre NAC y quercetina, muestra que la investigación sobre suplementación en endometriosis está explorando diferentes aspectos de la enfermedad: desde el comportamiento celular y las condiciones oxidativas hasta desenlaces clínicos relacionados con el dolor. No todos estos estudios responden a la misma pregunta y justamente ahí encontramos parte de su valor.
De comprender los mecanismos a desarrollar una formulación
Al desarrollar nuestro nuevo Balance EDM, nos interesó particularmente la relación entre estas líneas de investigación. El equilibrio oxidativo participa en la regulación de determinadas vías de señalización, las respuestas celulares influyen en el comportamiento del tejido y la actividad de las lesiones puede contribuir a sus manifestaciones clínicas. Comprender estas conexiones permite plantear estrategias de formulación con un fundamento más específico.
Esta fue una de las razones para considerar conjuntamente la NAC y la quercetina. Nos interesaba integrar los antecedentes clínicos de la NAC con investigaciones que exploran la señalización y diferenciación celular, sin reducir la selección de ingredientes a una clasificación general de antioxidantes. Los estudios sobre combinaciones utilizadas en mujeres con endometriosis también aportaron una referencia relevante para incorporar bromelina, considerando tanto sus antecedentes de investigación como su actividad enzimática.
El interés por el entorno oxidativo nos llevó a incluir tetrahidrocurcuminoides, compuestos cuya actividad antioxidante se ha estudiado experimentalmente. Investigaciones como la de Sugiyama y colaboradores han examinado los mecanismos por los que la tetrahidrocurcumina puede inhibir procesos de peroxidación lipídica [7]. Nuestra formulación se completa con BioPerine®, un extracto estandarizado de pimienta negra utilizado en suplementación por su interés en la disponibilidad de determinados compuestos.
Cada porción de dos cápsulas de aporta 700 mg de NAC, 200 mg de quercetina y 65 mg de bromelina, con una actividad declarada de 130 GDU, además de un extracto estandarizado al 95 % de tetrahidrocurcuminoides y BioPerine®.
Las cantidades de nuestra formulación son diferentes de las pautas utilizadas en los estudios clínicos revisados. Estos trabajos, junto con la investigación experimental, constituyen los antecedentes que orientaron la selección de compuestos, mientras que la eficacia clínica del producto terminado requiere una evaluación propia.
Lo que buscamos con este producto fue reunir ingredientes cuya selección respondiera a preguntas científicas concretas sobre la endometriosis. Para nosotros, formular también implica distinguir entre una hipótesis biológica interesante, un resultado experimental y un beneficio observado en pacientes. Cada nivel de evidencia aporta información diferente y permite tomar decisiones de desarrollo con mayor criterio.
Diferentes estrategias pueden tener lugar en una misma intervención nutricional
Nuestro interés por estas líneas de investigación no desplaza otras estrategias de suplementación que utilizamos habitualmente.
El omega-3, particularmente EPA y DHA, participa en la composición de las membranas celulares y en la producción de mediadores lipídicos relacionados con la regulación y resolución de procesos inflamatorios. La vitamina D interviene en funciones inmunológicas y en diversos mecanismos de regulación celular.
Ambos nutrientes pueden formar parte de una intervención nutricional cuando existe una indicación adecuada. En endometriosis se han estudiado también sus posibles efectos sobre el dolor, aunque los ensayos clínicos específicos, como el estudio SAGE, todavía presentan resultados que requieren mayor investigación [8].
Atender una deficiencia nutricional, asegurar una ingesta adecuada de determinados nutrientes o explorar una intervención complementaria sobre procesos relacionados con la enfermedad son decisiones que responden a objetivos distintos.
Sin embargo, una recomendación puede tener un fundamento científico adecuado y aun así resultar poco viable para la persona que la recibe. La endometriosis puede exigir consultas, estudios, tratamientos y seguimiento durante periodos prolongados. Para algunas pacientes, acceder a estos servicios implica gastos importantes, ausencias laborales o reorganizar responsabilidades de cuidado que no siempre pueden delegarse.
Estas condiciones también importan cuando hablamos de nutrición. Recomendar múltiples suplementos, cambios alimentarios difíciles de sostener o intervenciones costosas sin valorar su pertinencia puede añadir exigencias a una vida cotidiana que ya se encuentra condicionada por los síntomas.
Por eso, individualizar una intervención significa algo más que ajustar cantidades o seleccionar ingredientes según un diagnóstico. También requiere establecer prioridades, considerar los tratamientos concomitantes y reconocer qué medidas son razonables para las circunstancias de cada paciente.
No todas las personas necesitan los mismos suplementos y ninguna debería interpretar que su evolución depende de cumplir una rutina nutricional perfecta. La alimentación puede ofrecer recursos importantes para el cuidado de la salud, pero no corresponde atribuir a las decisiones individuales toda la responsabilidad sobre una enfermedad cuya fisiopatología es compleja y cuyo acceso a diagnóstico y tratamiento también depende de condiciones sociales.
Balance EDM se plantea como una opción complementaria basada en las líneas de investigación descritas, dentro de una valoración individual que contemple los tratamientos, necesidades y posibilidades de cada paciente. Su uso está dirigido a personas adultas y no está indicado durante el embarazo o la lactancia.
Lo que todavía podemos aprender de las lesiones
Hay una diferencia importante entre estudiar qué produce una lesión y comprender qué le permite seguir existiendo.
Durante mucho tiempo, la conversación sobre endometriosis se ha concentrado en sus consecuencias más evidentes: inflamación, dolor y alteraciones reproductivas. Son aspectos fundamentales, especialmente porque determinan buena parte de la experiencia clínica de las pacientes.
Pero la investigación sobre el comportamiento celular nos invita a mirar una etapa anterior.
Antes de que una lesión contribuya al dolor, sus células han tenido que sobrevivir, establecer relaciones con el tejido circundante y responder a señales que permiten mantener su actividad. Algunas de esas señales participan también en procesos fisiológicos normales, como la reparación de tejidos, la respuesta inmunitaria o la diferenciación celular.
Esta observación modifica la manera de interpretar la investigación sobre antioxidantes y otros compuestos. Su interés no se limita a reducir sustancias asociadas con inflamación. También podemos estudiar cómo determinadas condiciones bioquímicas influyen en las respuestas celulares que favorecen o restringen la supervivencia de un tejido.
Es precisamente esa conexión entre el entorno oxidativo, la señalización y el comportamiento de las células la que hace que esta línea de investigación merezca atención.
Y hay algo más que esta perspectiva permite reconsiderar: cuando el dolor, la extensión de las lesiones y la respuesta al tratamiento no siguen una relación sencilla, el problema no está necesariamente en lo que la paciente describe. Puede estar en las variables que todavía no estamos considerando.
Esto tiene consecuencias tanto para la investigación como para la atención clínica. Comprender mejor los mecanismos de la enfermedad puede ampliar nuestras posibilidades terapéuticas, pero también debería mejorar la manera en que escuchamos, evaluamos y acompañamos a quienes viven con ella.
Quizá una de las preguntas más útiles sobre endometriosis no sea únicamente qué mantiene la inflamación, sino qué permite que el tejido continúe respondiendo a un entorno que favorece su permanencia.
Es una diferencia sutil, pero cambia lo que decidimos investigar. Y también nos recuerda que aquello que todavía no podemos explicar completamente no deja de tener consecuencias reales en la vida de una persona.
Referencias científicas
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